- Dit nummer gaat over een man die onlangs gescheiden is van zijn vrouw, Isis. Hij verlaat de stad boven op een pony op weg naar 'het wilde onbekende land'. Onderweg ontmoet hij een duister personage en ze beginnen allebei een schat te zoeken. Tijdens de reis denkt de man steeds terug aan zijn ex-vrouw:
Terwijl we door de canyons reden, door de duivelse kou
Ik dacht aan Isis, hoe ze dacht dat ik zo roekeloos was
Het duistere personage sterft halverwege de reis, waardoor de man de schattenjacht alleen voortzet:
Toen hij stierf hoopte ik dat het niet besmettelijk was
Maar ik besloot dat ik door moest gaan
Bij het bereiken van het graf waar de veronderstelde schat ligt, is de man geschokt om een lege kist te vinden:
Er waren geen juwelen, niets, ik voelde dat ik betrapt was
Gefrustreerd sleept hij zijn dode metgezel in de kist, voordat hij besluit terug naar huis te rijden naar Isis, 'om haar te zeggen dat ik van haar hou.'
Na twijfels over zijn recente verblijfplaats, accepteert Isis haar ex-man terug. Het lied eindigt dan met de man die nadenkt over Isis en haar magnetische invloed:
Isis oh Isis je bent een mystiek kind
Wat me naar jou drijft, is wat me gek maakt - Dit werd geschreven terwijl Dylan scheidde van zijn toenmalige vrouw Sara, daarom geloven veel fans dat dit nummer verwijst naar de turbulente relatie van het paar. Dit argument wordt ondersteund door het feit dat het op het album staat, Wens , die eindigt met het aangrijpende 'Sara', waarin Dylan openlijk zingt over zijn 'stralende juweel, mystieke vrouw'. Deze biografische benadering van schrijven was een zeldzame prestatie voor Dylan, die er meestal de voorkeur aan gaf onder persona's te schrijven (zoals in 'Isis').
- Een live versie van 'Isis' staat op het verzamelalbum, biograaf . Dylan introduceert het als 'een lied over het huwelijk'.
- Het vrouwelijke personage in dit lied is vernoemd naar Isis, de godin in de oude Egyptische mythologie die wordt verafgood als de ideale echtgenote en beschermende moeder.
- 'Isis' was een van de zeven nummers op Wens co-geschreven tussen Dylan en songwriter/theaterregisseur Jacques Levy.
- In hun beginjaren coverden The White Stripes dit nummer regelmatig.
- Co-schrijver van het lied Jacques Levy werd gevraagd door het Dylan-fanzine Isis over deze songtitel en de betekenis ervan in de Egyptische mythologie. Levy antwoordde dat het een poging was tot een oude westerse ballad zoals The Band vroeger schreef: 'Nou, dit is iets soortgelijks,' zei hij, 'en net zoals The Band schreef 'naar Nazareth getrokken', weet, nou ja, 'Isis' heeft net zoveel te maken met Egypte als Fanny met Nazareth.'
